THE PERFORMANCE OF HIGH RESOLUTION NEUTRON POWDER DIFFRACTOMETE

Jurnal Health Sains: pï¿½ISSN: 2723-4339 e-ISSN: 2548-1398

Vol. 3, No.7, Juli 2022

TANTANGAN DAN PERKEMBANGAN VAKSIN HIV (HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS)

Wil Hel Minah, Rahma Ziska, Mohamad Isronijaya
Fakultas Farmasi, Universitas Bhakti Kencana, Bandung, Indonesia

Email: [email protected], [email protected], [email protected]

artikel info

abstraK

Diterima:

07 Juli 2022

Direvisi:

13 Juli 2022

Dipublish:

25 Juli 2022

Antiretroviral Therapy (ART) merupakan penanganan pertama untuk kasus HIV/AIDS, diketahui dapat meningkatkan kualitas hidup pasien, namun tidak dapat menyembuhkan infeksi HIV. HIV merupakan virus yang menginfeksi CD4+, infeksi ini dapat menyebabkan kematian sel. Vaksin merupakan upaya yang dapat mencegah infeksi, namun hingga saat ini vaksin HIV belum ditemukan, Sistematik review ini dilakukan untuk dapat mengetahui tantangan dan perkembangan vaksin HIV hingga saat ini, tantangan mengembangkan vaksin HIV adalah kemampuan untuk menginduksi Broadly Neutralizing Antibodies (bNAbs). Platform vaksin subunit protein mengembangkan desain tiruan trimerik Env untuk dapat mengekspos epitop bNAbs, namun dari berbagai desain belum terbukti berhasil, metode desain trimerik dan stabilisasi serta strategi pemurnian sangat berpengaruh pada kualitas protein Env. Strategi baru muncul dengan metode yang lebih modern, mRNA dimodifikasi untuk meningkatkan ekspresi dan stabilitas yaitu mRNA self-amplifying yang diturunkan dari alphavirus telah menunjukkan potensi pada uji praklinis vaksin 60mer eOD-GT8 berbasis GT mempromosi respons GC dan memunculkan hipermutasi somatik, menghasilkan bnAbs kelas VRC01 yang merupakan antibodi yang paling luas untuk keberhasilan vaksin HIV-1. Selain itu, penargetan sel dendritik dengan transfeksi mRNA sebagai vaksin terapeutik menawarkan tanggapan sel T spesifik HIV, hingga saat ini penelitian vaksin sel dendritik pada pasien yang terinfeksi HIV-1 masih dalam pengoptimalan meningkatkan respon imun yang lebih kuat dan tahan lama, membangun kontrol jangka panjang dari replikasi virus bersamaan dengan menghilangkan reservoir virus dan mencegah munculnya kembali virus, dua faktor yang berpengaruh yaitu kondisi umum pasien (faktor genetik dan status klinis) dan produk vaksin.

ABSTRACT

Antiretroviral therapy (ART) is the first treatment for HIV/AIDS cases, it is known to improve the patient's quality of life, but cannot cure HIV infection. HIV is a virus that infects CD4+, this infection can cause cell death. Vaccines are an effort that can prevent infection, but until now an HIV vaccine has not been found, this systematic review was conducted to find out the challenges and developments of HIV vaccines to date, the challenge of developing an HIV vaccine is the ability to induce Broadly Neutralizing Antibodies (bNAbs). The protein subunit vaccine platform developed an Env trimeric mock design to be able to expose the bNAbs epitope, but from various designs it has not been proven successful, trimeric design methods and stabilization and purification strategies greatly affect the quality of Env protein. New strategies have emerged with more modern methods, mRNAs for enhancing expression and self-amplifying alphavirus-derived ones have shown potential in a preclinical assay of the GT-based 60mer eOD-GT8 vaccine to promote GC response and elicit somatic hypermutation, resulting in the VRC01 class bnAbs which are antibodies that most widely used for HIV-1 vaccine efficacy. In addition, targeting dendritic cells with mRNA transfection as a therapeutic therapy offers HIV-specific T cell responses, until now research on dendritic cell vaccines in HIV-1-infected patients is still in the process of optimizing for a stronger and longer-lasting immune response, establishing a control period. the length of viral replication along with eliminating the viral reservoir and factors preventing viral re-emergence, two of which are influential, namely the general condition of the patient (genetic factors and clinical status) and the vaccine product.

Kata Kunci:

pengembangan vaksin HIV; vaksinasi sel dendritik berbasis mRNA; menginduksi antibodi penetral luas (bNAbs); bg505 md39.3 mrna, eod-gt8; ihivarna-01.

Keywords:

HIV vaccine development; mRNA-based dendritic cell vaccination; induce Broadly Neutralizing Antibodies (bNAbs); bg505 md39.3 mrna, eod-gt8; ihivarna-01.

Pendahuluan

Infeksi HIV/AIDS di Indonesia mengalami kenaikan setiap tahun. Jumlah kasus HIV/AIDS sampai dengan Maret 2021 sebanyak 427.201 orang dan 131.417 orang dengan kasus AIDS. Jumlah pasien yang melakukan pengobatan antiretroviral sebanyak 269.289 orang, 219.898 orang masih hidup dan 49.391 orang telah meninggal (Direktur Jenderal P2P, 2021). HIV (Human Immunodeficiency Virus) menyerang sistem kekebalan tubuh, khususnya sel darah putih yang disebut sel CD4. Pada penderita HIV, terjadi penurunan imunitas perlahan lahan yang akan menyebabkan tubuh menjadi mudah terserang infeksi oportunistik dan menyebabkan kematian (Ibrahim et al., 2018).

Antiretroviral Therapy (ART) merupakan penanganan pertama untuk kasus HIV/AIDS, diketahui dapat meningkatkan kualitas hidup pasien (Iacob, and Jugulete 2017). Selama sepuluh tahun terakhir pengguna ART mengalami kenaikan dan berdampak baik yaitu terjadinya penurunan kasus kematian, meskipun demikian terapi antiretroviral diketahui tidak dapat menyembuhkan infeksi HIV; mekanisme obat antiretroviral hanya dapat memperlambat laju pertumbuhan HIV dalam sel (Andriani et al. 2014). ART diketahui memeiliki beberapa kelemahan diantara lain kebutuhan terapi seumur hidup (Hsu & Oï¿½Connell, 2017) dan kurangnya kepatuhan pasien terhadap terapi antiretroviral dapat menyebabkan terjadinya resistensi. Resistensi ini disebabkan oleh adanya reservoir virus laten yang merupakan kemampuan virus patogen untuk tidak aktif (laten) di dalam sel, Partikel virus berhenti memperbanyak diri setelah infeksi awal, namun genom virus tidak sepenuhnya hilang, sehingga virus dapat aktif kembali dan memproduksi progeni virus dalam jumlah besar (Iacob et al., 2017). Menurut data epidemiologi, vaksin memiliki peran penting dalam respon komprehensif menuju akhir berkelanjutan AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), pengembangan vaksin HIV merupakan suatu tantangan besar. Kesulitan dalam membuat vaksin karena adanya variasi genetik virus (Lahariya 2016), platform vaksin konvensional tidak memberikan respon yang sesuai, dan beberapa platform vaksin HIV lain seperti vaksin subunit dan rekombinan tidak dapat menginduksi bnAbs (broadly neutralising antibodies) (Bracaglia, 2017; Hsu & Oï¿½Connell, 2017). Strategi baru muncul dengan metode yang lebih modern, mRNA self-amplifying yang diturunkan dari alphavirus (Brito et al., 2015; Nelson et al., 2020). Selain itu, penanganan terapeutik HIV-1 memerlukan kombinasi reaktivasi virus yang terinfeksi secara laten dan stimulasi respons imun spesifik HIV-1 untuk menghilangkan sel yang terinfeksi, vaksinasi sel dendritik (DC) dengan transfeksi mRNA merupakan sel dendritik autologus yang berasal dari monosit darah dimanipulasi secara ex vivo, terpapar antigen spesifik dan kemudian disuntikkan kembali ke pasien tersebut (Gandhi et al., 2016).

Oleh karena itu dalam artikel ini, dilakukan review terhadap berbagai artikel yang membahas mengapa vaksin HIV sampai saat ini masih belum dapat release, bagaimana potensi pengembangan vaksin HIV Messenger RNA (mRNA) dalam pencegahan penyebaran infeksi HIV/AIDS dan menganalisis pengoptimalan vaksin mRNA sel dendritik untuk penanganan terapeutik HIV pada pasien yang terinfeksi.

Metode Penelitian

1. Identifikasi

Menentukan tema penelitian, mencari litertur, pencarian Literatur menggunakan database: Google Scholar, NCBI, Elsevier, dan Pubmed. Kata kunci yang digunakan: ï¿½HIV vaccine development, mRNA based dendritic cell vaccination, induce broadly neutralizing antibodies (bNAbs), BG505 MD39.3 mRNA, eOD-GT8, iHIVARNA-01ï¿½.

2. Skrining

Artikel disaring berdasarkan bentuk artikel ilmiah dan tahun publikasi (n=), literatur yang dihilangkan (n=): Selain Original/Research Article Artikel < tahun 2010. Artikel disaring untuk diambil berdasarkan relevansi topik (n=), literatur yang dihilangkan: Artikel diluar bidang upaya perkembangan vaksin HIV (n =).

Hasil dan Pembahasan

A. Tantangan dan Potensi pengembangan vaksin mRNA dalam pencegahan infeksi HIV/AIDS

Tantangan mengembangkan vaksin HIV adalah kemampuan untuk menginduksi Broadly Neutralizing Antibodies (bNAbs) (Sanders et al., 2013). Hambatan untuk menginduksi bnAbs yaitu ismunogen harus dioptimalkan untuk menampilkan epitop yang tepat yang dikenali oleh bnAbs yang membutuhkan informasi pada tingkat molekuler (Haynes & Burton, 2017).

B. Potensi perkembangan vaksin mRNA dalam pencegahan infeksi HIV/AIDS

Strategi baru muncul dengan metode yang lebih modern, mRNA dimodifikasi untuk meningkatkan ekspresi dan stabilitas, mRNA self-amplifying yang diturunkan dari alphavirus telah menunjukkan potensi pada hewan dan uji klinis awal, virus Venezuelan equine encephalitis (VEE) sebagai desain penelitian. Genom VEE dikodekan oleh RNA untai positif tunggal, mengkodekan protein non-struktural (nsP1ï¿½4) dan protein struktural (digantikan dalam replika yang direkayasa oleh gen target), dipisahkan oleh promotor sub genomik, yang mendorong transkripsi lebih lanjut dari bagian pengkode protein struktural RNA dan dengan demikian meningkatkan jumlah salinan dan ekspresi protein target (Melo et al., 2019).

mRNA terdiri dari ratusan hingga ribuan nukleotida yang harus mencapai sitosol dengan panjang penuh untuk translasi aktif (Zeng et al., 2020), diperlukannya metode pengiriman ideal yang akan melindungi mRNA dari degradasi dan memfasilitasi masuknya sel dengan toksisitas minimal, mRNA untuk tujuan terapeutik memiliki ketidakstabilan molekul RNA, kurangnya metode pengiriman yang efisien dan aktivasi kekebalan bawaan yang tidak terkendali melalui sensor RNA akan membuat kesulitan dalam pembuatan mRNA skala besar (Pardi et al., 2018). Oleh karena itu, perlindungan terhadap RNase sangat penting untuk sebagian besar strategi pengiriman in vivo. Lipid nanopartikel yang diformulasikan untuk untuk metode pengiriman in vivo saat ini telah dirancang mengevaluasi potensi replika merekayasa penargetan germline 120 (gp120) glikoprotein (eOD-GT8) 60-mer, vaksin berbasis GT mempromosi respons GC dan munculkan hipermutasi somatik yang sesuai menuju garis keturunan bnAbs (Melo et al., 2019).

bNAbs memiliki beberapa kelas PG9/16, PGT141-145, CH01-04 dan VRC26 (gp120; quaternary structure-dependent V1V2-glycan), b12, VRC01, VRC03, PGV04, HJ16, CH31, CH103-106, 3BNC60, 3BNC117, 12A12, NIH45 -46 (gp120; tempat pengikatan CD4; CD4bs), PGT121-123, PGT125-130, PGT135-137, 10ï¿½1074 (gp120; patch oligomannose berpusat pada Asn332), dan 2F5, 4E10, 10E8 (gp41; eksternal membran-proksimal region; MPER) (Derking et al., 2015). Antibodi kelas VRC01 merupakan antibodi yang paling luas untuk keberhasilan vaksin HIV-1 (Seydoux et al., 2021), Imunogen eOD-GT8 menargetan antigen pada germline yang dirancang untuk menghasilkan sel B manusia yang mampu berevolusi menuju bnAbs kelas VRC01 (Melo et al., 2019), keterlibatan sel B naif yang berhasil yang memunculkan bnAbs merupakan kunci keberhasilan vaksin HIV-1 (Seydoux et al., 2021). RNA replika dienkapsulasi dengan efisiensi tinggi dalam nanopartikel lipid berbasis 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane (DOTAP). eOD-GT8 60-mer-encoding replika menghasilkan titer antibodi spesifik gp120 yang tinggi setelah injeksi tunggal pada tikus, dan meningkatkan level sel B pusat germinal spesifik antigen dibandingkan dengan imunisasi protein. Imunisasi tikus transgenik yang mengekspresikan reseptor sel B rantai berat VRC01 germline manusia yang merupakan target antigen eOD menyebabkan priming sel B dan hipermutasi somatik yang konsisten dengan pengembangan antibodi kelas VRC01 (Melo et al., 2019).

Studi lanjutan fase 1 acak pada manusia yaitu mengevaluasi keamanan dan imunogenisitas vaksin mRNA 60mer eOD-GT8 (mRNA-1644) dan Vaksin Core-g28v2 60mer mRNA (mRNA-1644v2-Core) pada HIV-1 orang dewasa yang tidak terinfeksi. Alokasi pengacakan adalah 16:16:16, jenis studi yaitu Intervensi (Uji Coba Klinis) dengan perkiraan pendaftar volunteer 56 peserta. tujuan utama dari vaksin ini yaitu untuk pencegahan yang di mulai pengujian pada tanggal 12 November 2021, perkiraan selesai studi pada tanggal 11 April 2023.

C. Pengoptimalan vaksin mRNA sel dendritik pada pasien yang terinfeksi HIV

Salah satu tantangan utama untuk strategi ini adalah bagaimana mengirimkan antigen secara optimal ke DC ex vivo. Transfeksi dengan mRNA adalah metode yang efisien untuk mengirimkan antigen ke DC untuk merangsang respons sel T CD4 dan CD8 antigen spesifik in vitr, imunisasi dengan DC yang ditransfeksi mRNA dapat mengirimkan produk gen virus secara keseluruhan, mengkode seluruh produk gen HIV-1 menghilangkan kebutuhan untuk mensintesis, memurnikan, dan mengkarakterisasi imunogen protein (Gandhi et al., 2016).

Pada penelitian tahun 2012, imunisasi terapeutik dengan sel dendritik menunjukan keamanan yang baik dan berhasil dalam meningkatkan respons imun seluler, termasuk efektor CD8 ⁺ T dengan aktivitas penghambatan virus, namun peningkatan polifungsi sel T tidak optimal dan CD8 ⁺ T dimediasi sel T tidak konsisten untuk semua isolat HIV-1 yang diuji, diperlukannya peningkatan spektrum antigenik dan meningkatkan tanggapan sel T (Van Gulck et al., 2012). Pada penelitian (Gandhi et al., 2016) imunisasi intradermal dengan HIV-1 Gag dan Nef-DC (vaksin) atau tiruan DC (plasebo) pada minggu 0, 2, 6, dan 10, titik akhir imunogenisitas utama adalah perubahan tanggapan ELISPOT terhadap HIV-1 Gag dan Nef dari pra-perawatan hingga vaksinasi terakhir (minggu 14), peserta tidak terdeteksi peningkatan respons sel T yang diinduksi vaksin secara signifikan, diukur dengan ELISPOT interferon-gamma terhadap antigen yang ditransfusikan (Gandhi et al., 2016), seharusnya vaksin akan menimbulkan respons memori daripada respons efektor langsung (Ndhlovu et al., 2012), kemungkinan sel dendritik dari pasien yang terinfeksi HIV tidak mampu secara efektif memperoleh tanggapan sel T spesifik HIV ketika disuntikkan in vivo, meskipun mampu memperoleh secara in vitro, selain itu adanya faktor plasma yang mengganggu produksi IL-12 dan antigen virus tidak diekspresikan setelah transfeksi mRNA DC (Gandhi et al., 2016). Vaksinasi sel dendritik masih perlu dioptimalkan untuk memperoleh respons imun yang lebih kuat dan tahan lama untuk strategi ini menjadi efektif sebagai vaksin terapi HIV-1, membangun kontrol jangka panjang dari replikasi virus bersamaan dengan menghilangkan reservoir virus dan mencegah munculnya kembali virus karena lolos. Dua faktor yang berpengaruh yaitu kondisi umum pasien (faktor genetik dan status klinis) dan produk vaksin) (Gandhi et al., 2016; Van Gulck et al., 2012) .

Hasil yang menjanjikan dicapai dalam studi sebelumnya di mana DC autologous dimuat ex vivo, dapat menginduksi sel T pada orang yang terinfeksi HIV, penelitian saat ini menghindari isolasi dan penanganan DC yang kurang efektif di laboratorium dengan vaksinasi intranodal langsung di daerah inguinal, percobaan iHIVARNA fase-I membuktikan aman dan ditoleransi dengan baik pada pasien terinfeksi HIV-1 (Leal et al., 2018), selanjutnya iHIVARNA memasuki uji fase-II a, namun terdapat Suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs), produk studi iHIVARNA-01 mengandung kesalahan karena urutan RNA yang mengandung kodon awal kedua didepan pengkodean urutan HIVACAT T-cell immunogen (HTI) (De Jong et al., 2019b), kesalahan ini kemungkinan akan mempengaruhi ekspresi protein HTI dari vaksin mRNA (De Jong et al., 2019a), meskipun pengaruh ekspresi HTI masih belum jelas, hasil uji praklinis menunjukkan bahwa terdapat ekspresi yang cukup untuk induksi respon sel T spesifik imunogen pada tikus (De Jong et al., 2019b).

Kesimpulan

Glikoprotein amplop HIV-1 dari desain apa pun hingga saat ini belum terbukti sederhana untuk diproduksi sebagai reagen cGMP (condition Good Manufacturing Practice), sejauh ini tiruan Env HIV yang dibuat belum mampu meningkatkan antibodi pada varian tingkat 2 atau 3, metode desain trimerik dan stabilisasi serta strategi pemurnian merupakan faktor yang berpengaruh penting pada kualitas protein Env. Studi praklinis vaksin mRNA 60mer eOD-GT8 berbasis GT mempromosi respons GC dan memunculkan hipermutasi somatik yang sesuai menuju garis keturunan bnAbs Imunogen eOD-GT8 menargetan antigen pada germline yang dirancang untuk menghasilkan sel B manusia yang mampu berevolusi menuju bnAbs kelas VRC01, antibodi kelas VRC01 merupakan antibodi yang paling luas untuk keberhasilan vaksin HIV-1. Penelitian vaksin sel dendritik transfeksi mRNA masih perlu pengoptimalan untuk mencapai keberhasilan, membangun kontrol jangka panjang dari replikasi virus bersamaan dengan menghilangkan reservoir virus dan mencegah munculnya kembali virus karena lolos. Dua faktor yang berpengaruh yaitu kondisi umum pasien (faktor genetik dan status klinis) dan produk vaksin.

Bibliografi

Andriani, A., Rika, R., Journal, S. S.-S., & 2014, undefined. (2014). Hubungan Kepatuhan Mengkonsumsi Anti Retroviral Virus (Arv) dengan Kenaikan Jumlah Cd4 Odha di Lancang Kuning Support Group Pekanbaru. Neliti.Com, 2(3), 150ï¿½159. Google Scholar

Bracaglia. (2017). 乳鼠心肌提取 HHS Public Access. Physiology & Behavior, 176(3), 139ï¿½148. ï¿½Google Scholar

Brito, L. A., Kommareddy, S., Maione, D., Uematsu, Y., Giovani, C., Berlanda Scorza, F., Otten, G. R., Yu, D., Mandl, C. W., Mason, P. W., Dormitzer, P. R., Ulmer, J. B., & Geall, A. J. (2015). Self-Amplifying mRNA Vaccines. In Advances in Genetics (Vol. 89). Elsevier Ltd. Google Scholar

De Jong, W., Aerts, J., Allard, S., Brander, C., Buyze, J., Florence, E., Van Gorp, E., Vanham, G., Leal, L., Mothe, B., Thielemans, K., Plana, M., Garcia, F., & Gruters, R. (2019a). Correction to: iHIVARNA phase IIa, a randomized, placebo-controlled, doubleblinded trial to evaluate the safety and immunogenicity of iHIVARNA-01 in chronically HIV-infected patients under stable combined antiretroviral therapy. Google Scholar

De Jong, W., Aerts, J., Allard, S., Brander, C., Buyze, J., Florence, E., Van Gorp, E., Vanham, G., Leal, L., Mothe, B., Thielemans, K., Plana, M., Garcia, F., & Gruters, R. (2019b). IHIVARNA phase IIa, a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial to evaluate the safety and immunogenicity of iHIVARNA-01 in chronically HIV-infected patients under stable combined antiretroviral therapy. Trials, 20(1), 1ï¿½10. https://doi.org/10.1186/s13063-019-3409-1 Google Scholar

Derking, R., Ozorowski, G., Sliepen, K., Yasmeen, A., Cupo, A., Torres, J. L., Julien, J. P., Lee, J. H., van Montfort, T., de Taeye, S. W., Connors, M., Burton, D. R., Wilson, I. A., Klasse, P. J., Ward, A. B., Moore, J. P., & Sanders, R. W. (2015). Comprehensive Antigenic Map of a Cleaved Soluble HIV-1 Envelope Trimer. PLoS Pathogens, 11(3), 1ï¿½22. Google Scholar

Dey, A. K., Cupo, A., Ozorowski, G., Sharma, V. K., Behrens, A. J., Go, E. P., Ketas, T. J., Yasmeen, A., Klasse, P. J., Sayeed, E., Desaire, H., Crispin, M., Wilson, I. A., Sanders, R. W., Hassell, T., Ward, A. B., & Moore, J. P. (2018). cGMP production and analysis of BG505 SOSIP.664, an extensively glycosylated, trimeric HIV-1 envelope glycoprotein vaccine candidate. Biotechnology and Bioengineering, 115(4), 885ï¿½899. Google Scholar

Direktur Jenderal P2P. (2021). Laporan Perkembangan HIV AIDS & Penyakit lnfeksi Menular Seksual (PIMS) Triwulan I Tahun 2021. Kementerian Kesehatan RI, 4247608(021), 613ï¿½614. Google Scholar

Gandhi, R. T., Kwon, D. S., Macklin, E. A., Shopis, J. R., McLean, A. P., McBrine, N., Flynn, T., Peter, L., Sbrolla, A., Kaufmann, D. E., Porichis, F., Walker, B. D., Bhardwaj, N., Barouch, D. H., & Kavanagh, D. G. (2016). Immunization of HIV-1-infected persons with autologous dendritic cells transfected with mRNA encoding HIV-1 Gag and Nef: Results of a randomized, placebo-controlled clinical trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 71(3), 246ï¿½253. Google Scholar

Haynes, B. F., & Burton, D. R. (2017). Developing an HIV vaccine. Science, 355(6330), 1129ï¿½1130. Google Scholar

Hsu, D. C., & Oï¿½Connell, R. J. (2017). Progress in HIV vaccine development. Human Vaccines and Immunotherapeutics, 13(5), 1018ï¿½1030. Google Scholar

Iacob, S. A., Iacob, D. G., & Jugulete, G. (2017). Improving the adherence to antiretroviral therapy, a difficult but essential task for a successful HIV treatment-clinical points of view and practical considerations. Frontiers in Pharmacology, 8(NOV). Google Scholar

Ibrahim, K., Kurnia H, Y., Rahayuwati, L., Nurmalisa, B. E., & Rifaï¿½atul Fitri, S. U. (2018). Hubungan antara Fatigue, Jumlah CD4, dan Kadar Hemoglobin pada Pasien yang Terinfeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV). Jurnal Keperawatan Padjadjaran, 5(3). Google Scholar

Kulp, D. W., Steichen, J. M., Pauthner, M., Hu, X., Schiffner, T., Liguori, A., Cottrell, C. A., Havenar-Daughton, C., Ozorowski, G., Georgeson, E., Kalyuzhniy, O., Willis, J. R., Kubitz, M., Adachi, Y., Reiss, S. M., Shin, M., De Val, N., Ward, A. B., Crotty, S., ï¿½ Schief, W. R. (2017). Structure-based design of native-like HIV-1 envelope trimers to silence non-neutralizing epitopes and eliminate CD4 binding. Nature Communications, 8(1). Google Scholar

Leal, L., Guardo, A. C., Moron-Lopez, S., Salgado, M., Mothe, B., Heirman, C., Pannus, P., Vanham, G., Van Den Ham, H. J., Gruters, R., Andeweg, A., Meirvenne, S. Van, Pich, J., Arnaiz, J. A., Gatell, J. M., Brander, C., Thielemans, K., Martinez-Picado, J., Plana, M., & Garcï¿½a, F. (2018). Phase i clinical trial of an intranodally administered mRNA-based therapeutic vaccine against HIV-1 infection. Aids, 32(17), 2533ï¿½2545. Google Scholar

Li, Y., Liu, D., Wang, Y., Su, W., Liu, G., & Dong, W. (2021). The Importance of Glycans of Viral and Host Proteins in Enveloped Virus Infection. Frontiers in Immunology, 12(April), 1ï¿½12. Google Scholar

Melo, M., Porter, E., Zhang, Y., Silva, M., Li, N., Dobosh, B., Liguori, A., Skog, P., Landais, E., Menis, S., Sok, D., Nemazee, D., Schief, W. R., Weiss, R., & Irvine, D. J. (2019). Immunogenicity of RNA Replicons Encoding HIV Env Immunogens Designed for Self-Assembly into Nanoparticles. Molecular Therapy, 27(12), 2080ï¿½2090. Google Scholar

Ndhlovu, Z. M., Proudfoot, J., Cesa, K., Alvino, D. M., McMullen, A., Vine, S., Stampouloglou, E., Piechocka-Trocha, A., Walker, B. D., & Pereyra, F. (2012). Elite Controllers with Low to Absent Effector CD8 + T Cell Responses Maintain Highly Functional, Broadly Directed Central Memory Responses . Journal of Virology, 86(12), 6959ï¿½6969. Google Scholar

Nelson, J., Sorensen, E. W., Mintri, S., Rabideau, A. E., Zheng, W., Besin, G., Khatwani, N., Su, S. V., Miracco, E. J., Issa, W. J., Hoge, S., Stanton, M. G., & Joyal, J. L. (2020). Impact of mRNA chemistry and manufacturing process on innate immune activation. Science Advances, 6(26). Google Scholar

Pardi, N., Hogan, M. J., Porter, F. W., & Weissman, D. (2018). mRNA vaccines-a new era in vaccinology HHS Public Access. Nat Rev Drug Discov, 17(4), 261ï¿½279. Google Scholar

Ringe, R. P., Yasmeen, A., Ozorowski, G., Go, E. P., Pritchard, L. K., Guttman, M., Ketas, T. A., Cottrell, C. A., Wilson, I. A., Sanders, R. W., Cupo, A., Crispin, M., Lee, K. K., Desaire, H., Ward, A. B., Klasse, P. J., & Moore, J. P. (2015). Influences on the Design and Purification of Soluble, Recombinant Native-Like HIV-1 Envelope Glycoprotein Trimers. Journal of Virology, 89(23), 12189ï¿½12210. Google Scholar

Sanders, R. W., Derking, R., Cupo, A., Julien, J. P., Yasmeen, A., de Val, N., Kim, H. J., Blattner, C., de la Peï¿½a, A. T., Korzun, J., Golabek, M., de los Reyes, K., Ketas, T. J., van Gils, M. J., King, C. R., Wilson, I. A., Ward, A. B., Klasse, P. J., & Moore, J. P. (2013). A Next-Generation Cleaved, Soluble HIV-1 Env Trimer, BG505 SOSIP.664 gp140, Expresses Multiple Epitopes for Broadly Neutralizing but Not Non-Neutralizing Antibodies. PLoS Pathogens, 9(9). Google Scholar

Sanders, R. W., Gils, M. J. Van, Derking, R., Sok, D., Ketas, T. J., Burger, J. A., Ozorowski, G., Cupo, A., Simonich, C., Goo, L., Arendt, H., & Kim, H. J. (2015). Gp-140. June, 1ï¿½17. Google Scholar

Sarkar, A., Bale, S., Behrens, A. J., Kumar, S., Sharma, S. K., De Val, N., Pallesen, J., Irimia, A., Diwanji, D. C., Stanfield, R. L., Ward, A. B., Crispin, M., Wyatt, R. T., & Wilson, I. A. (2018). Structure of a cleavage-independent HIV Env recapitulates the glycoprotein architecture of the native cleaved trimer. Nature Communications, 9(1). Google Scholar

Seydoux, E., Wan, Y. H., Feng, J., Wall, A., Aljedani, S., Homad, L. J., MacCamy, A. J., Weidle, C., Gray, M. D., Brumage, L., Taylor, J. J., Pancera, M., Stamatatos, L., & McGuire, A. T. (2021). Development of a VRC01-class germline targeting immunogen derived from anti-idiotypic antibodies. Cell Reports, 35(5), 109084. Google Scholar

Stuart, E. A., & Dowdy, D. W. (2021). Evidence-based COVID-19 policy-making in schools. Nature Medicine, 27(12), 2078ï¿½2079. Google Scholar

Van Gulck, E., Vlieghe, E., Vekemans, M., Van Tendeloo, V. F. I., Van De Velde, A., Smits, E., Anguille, S., Cools, N., Goossens, H., Mertens, L., De Haes, W., Wong, J., Florence, E., Vanham, G., & Berneman, Z. N. (2012). MRNA-based dendritic cell vaccination induces potent antiviral T-cell responses in HIV-1-infected patients. Aids, 26(4). Google Scholar

Zeng, C., Zhang, C., Walker, P. G., & Dong, Y. (2020). Formulation and Delivery Technologies for mRNA Vaccines. Google Scholar

Studi Percobaan	Intervensi	Status	Study Result	Planned Dates
Studi Fase 1 untuk Mengevaluasi Keamanan dan Imunogenisitas	Biologis: Vaksin Core-g28v2 60mer mRNA	Uji klinis tahap 1	No Results Available	Nov 2021-Apr 2023
	Biologis: Vaksin mRNA eOD-GT8 60mer
Studi Percontohan Vaksin Sel Dendritik pada Subjek yang Terinfeksi HIV-1	Biologis: sel dendritik autologus yang ditransfeksi mRNA	Selesai	(Gandhi et al., 2016)	-
	Biologis: sel dendritik autologus tanpa transfeksi mRNA (Plasebo)
Uji Klinis iHIVARNA pada Orang yang Terinfeksi HIV	Biologis: iHIVARNA-01	Dihentikan	(De Jong et al., 2019b)	-
	Biologis: TriMix
	Biologis: Plasebo